Estudo computacional da interação de inibidores com quinases dependentes de ciclina

Abstract

Quinases dependentes de ciclina (CDKs) são sistemas biológicos de interesse para o desenvolvimento de protocolos de docking e funções escore, devido à abundância de estruturas cristalográficas complexadas para as quais há disponibilidade de dados de afinidade de ligação. Neste trabalho relatamos a aplicação de uma abordagem computacional integrada para realizar o docking molecular em um conjunto de dados composto por 176 estruturas cristalográficas de CDK em complexo com inibidores. De nosso conhecimento, este é o maior conjunto de dados de estruturas cristalográficas de CDKs utilizado para simulação de docking molecular. Nossos resultados indicam que a estratégia proposta para docking de CDKs gera poses com desvio médio quadrático abaixo de 2,0 Å para a maioria das estruturas do conjunto de dados. Além disso, descrevemos o desenvolvimento das funções escore adaptados às CDKs. A análise estatística dos resultados de pré-docking e re-docking, empregando as funções escore propostas para CDKs, indica que estas funções são capazes de prever afinidade com o melhor desempenho quando comparado com as funções previamente relatadas para CDKs.

Cyclin-dependent kinases (CDKs) comprise an interesting biological system for development of docking protocols and scoring functions, due to the abundance of complexed structures for which binding affinity data is available. Here, we report application of an integrated computational approach to carry out docking against a data set composed of 176 structures of CDK in complex with inhibitors. To our knowledge, this is the largest data set of CDK crystallographic structures submitted to molecular docking simulation. Our results indicate that the proposed strategy for docking against CDKs generates poses with docking root-mean square deviation below 2.0 Å for most of the structures in the data set. In addition, we describe the development of scoring functions tailored to CDKs. Statistical analysis of pre-docking and re-docking results, using the proposed scoring functions for CDKs, indicates that these functions are able to predict affinity with better performance when compared with previously reported benchmarks for CDKs.