Efeitos dos compostos quercetina, quercetina em nanoemulsão, resveratrol e rutina sobre a hepatotoxicidade e neurotoxicidade induzidas por oxaliplatina em camundongos

Abstract

Introduction : Oxaliplatin is an antineoplastic agent widely used in the treatment of some tumors. It is a third-generation platinum compound developed with the purpose of overcoming the limitations of toxicity, tumor resistance and poor oral bioavailability associated to cisplatin administration. Oxaliplatin-associated neurotoxicity represents the main dose limiting and there is not suitable treatment. Increasing doses of oxaliplatin can leed to the development of mechanical allodynia, cold sensitivity and peripheral sensory neuropathy, with increase of symptoms. Furthermore, despite its usefulness, chemotherapy with oxaliplatin increases the rate of developing hepatic damages together with inflammatory activity. This might be termed chemotherapy-associated steatohepatitis (CASH), a most severe form of non-alcoholic fatty liver disease. Therefore, in the presentstudy, we aimed to compare the effect of antioxidant compounds on simultaneous development of oxaliplatin-induced hepato and neurotoxicity in mice. Methods : The Balb/c mice were treated with doses of oxaliplatin (OXA) for 6 weeks, 10 mg/kg, intraperitoneally (i. p), resulting in mechanical allodynia, and hepatic steatosis. We administered antioxidants compounds such as rutin (RUT) (20 mg/Kg/d), resveratrol (RVS) (100 mg/Kg/d), quercetin (QT) (20 mg/Kg/d) and nanoquerecetin (NQT) (20 mg/Kg/d) daily by gavageto Balb/c. N-acetyl-cysteine was used as control. Euthanasiaoccurred onday 43after treatment. We evaluated mechanical nociceptive threshold, ALT/AST, histopathological analysisand MPOactivity. Statistical analyses were made one way ANOVA, followed by Bonferroni post hoc test. Results : The treatments with RSV, RUT or NQT were able to prevent mechanical allodynia when compared to OXA group. Regarding the effect on steatohepatitis, resveratrol, quercetin and quercetin nanoemulsion almost completely reversed the mean liver weight increase by OXA. In accordance with these previous data, histological evaluation depicted attenuation all features of hepatic steatosis evaluated in resveratrol, rutin, quercetin and quercetin nanoemulsion groups. On the other hand, only quercetin and quercetin nanoemulsion treatments were able to reduce neutrophils migration measured by MPO activity. Conclusion : These results suggest that the use of compounds such as resveratrol, rutin, quercetin and quercetin nanoemulsion can beeffective to avoid oxaliplatin-inducing hepato and neurotoxicity in a rodent model.

Introdução : A oxaliplatina é um agente antineoplásico e tem sido amplamenteutilizado no tratamento de vários tumores. É um composto derivado da platina de terceira geração desenvolvido com o propósito de ultrapassar as limitações da toxicidade, a resistência do tumor e a fraca biodisponibilidade oral associada à administração decisplatina. Sintomas de neurotoxicidade estão associados ao uso da oxaliplatina e não existe tratamento adequado. Doses crescentes de oxaliplatina podem levar ao desenvolvimento de sensibilidade a frio e neuropatia sensorial periférica, e a um aumento da intensidade dos sintomas. Além disso, apesar da sua utilidade, a quimioterapia aumenta a taxa de desenvolvimento de danos hepáticos com atividade inflamatória. Esta manifestação pode ser chamada de esteato-hepatite associada à quimioterapia (CASH), uma forma mais grave da doença hepática gordurosa não alcoólica. Deste modo, o presente estudo, objetivou comparar o efeito de alguns compostos antioxidantes no desenvolvimento simultâneo da hepato e neurotoxicidade induzida pela oxaliplatina em camundungos.Métodos : Os camundongos Balb/c foram tratados intraperitonealmente (i. p. ), com doses de 10 mg/kg de oxaliplatina durante 6 semanas, resultando em anodinia mecânica, e indução de esteatose hepática. Os compostos rutina (RUT) (20 mg/Kg/d), resveratrol (RSV) (100 mg/Kg/dia), quercetina (QT) (20 mg/Kg/dia) e nanoquerecetina (NQT) (20 mg/Kg/dia), foram administrados diariamente por gavagem aos camundongos. N-acetilcisteína foi utilizada como controle. A eutanásia ocorreu no 43º dia após o tratamento. Foram analisadas a nocicepção mecânica, as aminotransferases ALT/AST, foi realizada avaliação histopatológica e da atividade da mieloperoxidase. A análise estatística foi realizada por ANOVA de uma via seguida do teste de Bonferroni. Resultados : Os tratamentos comresveratrol, rutinaouquercetina em nanoemulsãoforam capazes de impedira alodiniamecânica, quandocomparados com o grupotratado com oxaliplatina. Em relação aoefeito sobre aesteato-hepatite, os tratamentos com resveratrol, quercetina e quercetina em nanoemulsãoreverteramsignificativamenteoaumento depeso médio do fígadoinduzido pela oxaliplatina. Corroborando com estes dados, a avaliaçãohistológicamostrou uma atenuação em todas as características deesteatose hepática avaliados nos grupostratados com resveratrol, rutina, quercetina e quercetina em nanoemulsão, apresentando características semelhantes ao controle positivo com N-acetilcisteína. Por outrolado, apenasos tratamentoscom quercetina e quercetina em nanoemulsão foram capazes dereduzir a migraçãode neutrófilosmedidapela atividadede mieloperoxidase. Conclusão : Os resultados sugerem que o uso dos compostos resveratrol, rutina, quercetina e quercetina em nanoemulsãopodem se alternativas efetivas para o tratamento.