Detecção do composto iqg-607: uma etapa essencial para futuros estudos de farmacocinética

Abstract

A tuberculose (TB) causada predominantemente por Mycobacterium tuberculosis é uma doença infecciosa responsável por um número considerável de mortes em todo o mundo. Os medicamentos utilizados no tratamento de primeira linha atual, e os demais disponíveis, apresentam diversos problemas, como a duração, complexidade, e efeitos adversos, dificultando a adesão dos pacientes ao regime terapêutico. Isto favorece o aumento do número de casos de TB resistente a medicamentos. O pentaciano(isoniazida)ferrato(II) (IQG-607) é um composto proposto para agir contra casos de TB resistentes à INH devido a infecção com cepas que possuem mutações no gene katG. O composto demonstrou ser um promissor agente anti-TB em estudos prévios, e a sua eficácia in vitro e in vivo foi comprovada. No entanto, as dificuldades encontradas no desenvolvimento de um método analítico para a detecção e quantificação do composto devido as suas características químicas estavam impedindo a realização de outros estudos, e dentre eles, a determinação de parâmetros farmacocinéticos. Tendo isto em vista, o presente trabalho descreve, pela primeira vez, dois métodos analíticos para detecção de IQG-607. O método voltamétrico mostrou potencialidade na quantificação do composto, podendo ser utilizado para monitorar a estabilidade e em controle de qualidade. Observamos, por meio deste método, juntamente com ensaios de inibição enzimática, que o IQG-607 é estável em solução por até 1 semana se for mantido a 4ºC. A detecção do IQG-607 por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) também foi demonstrada, e, pela primeira vez, observamos a interação do composto em coluna cromatográfica. Ainda, por CLAE, demonstramos a detecção do IQG-607 no plasma de camundongos, e por ser um método convencional, será otimizado e validado para a realização de futuros estudos de farmacocinética.

Tuberculosis (TB) caused predominantly by Mycobacterium tuberculosis is an infectious disease responsible for a significantly number of deaths worldwide. The first line TB drugs that are currently used, and others available, present several problems, such as duration and complexity of treatment, and adverse effects, factors that decrease the patient adherence to treatment regimen. These problems increase the number of cases of drug resistant TB. The pentacyano(isoniazid)ferrate(II) (IQG-607) compound is an inorganic complex designed to treat INH-resistant strains of M. tuberculosis containing mutations in catalase-peroxidase gene, katG. The compound appears to be a promising anti-TB drug candidate according to previous studies that demonstrated its effectiveness both in vitro and in vivo. However, the difficulties encountered in the development of an analytical method for detection and quantification of the compound, due to its chemical properties, were impeding further studies, such as the pharmacokinetic studies. In this context, the present study describes two analytical methods for the detection of IQG-607 for the first time. The voltammetric method was shown to be a powerful analytical tool for quantification of IQG-607 and may be used to monitoring the stability and quality control. The proposed method, together with enzymatic inhibition assay, shown that the IQG-607 is stable for at least 1week at 4 ºC. The detection of IQG-607 by high performance liquid chromatography (HPLC) was also described, and we were able to observe the retention of the compound on the stationary phase of a chromatography column for the first time in this work. In addition, the analysis of IQG-607 in mouse plasma by HPLC was also demonstrated. Therefore, this conventional method will be optimized and validated to conduct pharmacokinetics studies.