Identificação de ligantes da chiquimato quinase de Mycobacterium tuberculosis por docking molecular

Abstract

Entre as doenças infecciosas, a tuberculose se destaca, como sendo a principal causa de morte humana, principalmente em países em desenvolvimento. Entre os alvos identificados no genoma de Mycobacterium tuberculosis, as enzimas da via do chiquimato merecem atenção especial, pois são essenciais para a sobrevivência dos microorganismos e ausente em mamíferos. O objeto do nosso estudo é a quinta enzima desta via, a Chiquimato Quinase (SK). Foram aplicados métodos de virtual screening, a fim de identificar novos potenciais inibidores para esta enzima. Neste trabalho nós empregamos o programa MOLDOCK em todas as simulações de docking molecular. A precisão do docking enzima-ligante foi validada em um conjunto de 12 complexos de SK- ligante, para aquelas estruturas cristalográficas que estavam disponíveis, gerando um RMSD abaixo de 2,0 Å. A aplicação deste protocolo em um banco de dados comercialmente disponível permitiu a identificação de novas moléculas com potencial para se tornar drogas contra tuberculose. Além disso, foram identificados os resíduos da cavidade de ligação que são essenciais para as interações intermoleculares desta enzima.

Tuberculosis (TB) is the major cause of human mortality from a curable infectious disease, attacking mainly in developing countries. Among targets identified in Mycobacterium tuberculosis genome, enzymes of the shikimate pathway deserve special attention, since they are essential to the survival of the microorganism and absent in mammals. The object of our study is shikimate kinase (SK), the fifth enzyme of this pathway. We applied virtual screening methods in order to identify new potential inhibitors for this enzyme. In this work we employed MOLDOCK program in all molecular docking simulations. Accuracy of enzyme-ligand docking was validated on a set of 12 SK-ligand complexes for which crystallographic structures were available, generating root-mean square deviations below 2. 0 Å. Application of this protocol against a commercially available database allowed identification of new molecules with potential to become drugs against TB. Besides, we have identified the binding cavity residues that are essential to intermolecular interactions of this enzyme.